Stručnjaci napokon imaju uvjerljivo objašnjenje zašto je covid-19 naročito opasan za starije osobe!

Sve veći broj medicinskih izvješća ukazuje na to da je covid-19 naročito opasan za starije osobe jer se kod njih pojavljuju teži simptomi te imaju veći rizik od hospitalizacije i smrti.

Grupa talijanskih i američkih istraživača izvještava da se ekspresija staničnog receptora za virus, ACE2, koji je bitan za posredovanje ulaska virusa u stanice, povećava u plućima starijih miševa i ljudi. Nadalje, pokazuju da se ekspresija ACE2 povećava nakon skraćivanja ili disfunkcije telomera – uobičajenih obilježja starenja – u kultiviranim ljudskim stanicama i kod miševa. To povećanje ovisi o odgovoru na oštećenje DNK koji izazivaju disfunkcionalne telomere. Ovi nalazi pružaju jedno od mogućih molekularnih objašnjenja za povećanu osjetljivost starijih ljudi na SARS-CoV-2.

Razlozi za veću vjerojatnost teških simptoma i smrti kod starijih osoba zaraženih SARS-CoV-2 ostaju nejasni. Ekspresija ACE2 pozitivno je povezana s dobi pacijenata, na primjer u epitelu nosa, prvoj točki kontakta sa SARS-CoV-2. Niža ekspresija ACE2 u djece u odnosu na odrasle može objasniti zašto je COVID-19 manje zastupljen u djece, a ekspresija i distribucija ACE2 receptora mogu biti relevantni za napredovanje i prognozu covida-19. Rezultati istraživanja sada pokazuju da je ekspresija ACE2 proteina povećana u starim ljudskim i mišjim plućima, uključujući u stanicama alveolarnog epitela tipa II (ATII). U plućima, ACE2 se uglavnom nalazi na površini ATII stanica te su stoga vjerojatno primarni cilj infekcije SARS-CoV-2 u plućima. SARS-CoV-2 se uglavnom širi respiratornim putem, a pluća su prvi ciljni organ virusa. Doista, upala pluća je najčešća komplikacija kod pacijenata oboljelih od COVID-19, s pojavom od 91%.

Kako bi otkrili molekularni mehanizam koji leži u osnovi regulacije ACE2 tijekom starenja, istraživači su se okrenuli in vitro i in vivo modelima koji rekapituliraju neke ključne aspekte starenja. Starenje je povezano sa skraćivanjem telomera i oštećenjem u nizu tkiva kod različitih vrsta, uključujući ljude.

Krivci za starenje

Telomere su krajevi linearnih kromosoma eukariota. To su specijalizirane strukture sastavljene od ponavljajućih sljedova nukleotida, koji su evolucijski sačuvani u pojedinih skupina organizama. Glavna je zadaća telomera očuvanje integriteta kromosoma, a time i stabilnosti genoma. Telomere štite kromosom od staničnih enzima, mehanizama prepoznavanja oštećenja DNK ili mehanizama rekombinacije. U stanicama koje se dijele, telomere se pri svakoj diobi djelomično skraćuju. Zbog toga se u stanicama koje imaju neograničen broj dioba telomere stalno produljuju s pomoću enzima telomeraze. Somatske stanice nemaju aktivne telomeraze. Kada se njihove telomere skrate ispod određene duljine koja im narušava strukturu, stanični mehanizmi popravka DNK prepoznaju ih kao oštećenje DNK i trajno spriječe daljnje diobe stanice. Danas se smatra da je ta pojava mehanizam staničnoga starenja i osnova starenja na razini organizma.

Fabrizio d’Adda di Fagagna, molekularni biolog s Instituta za molekularnu onkologiju u Milanu (Italija), i njegovi kolege inhibirali su opći odgovor na oštećenje DNK ciljajući ATM, glavni enzim u putu odgovora na oštećenje DNK, ili su pak inhibirali odgovor na oštećenje telomerne DNK specifično rabeći telomerne antisense oligonukleotide (tASO).

Oba pristupa sprječavaju povećanje regulacije gena ACE2 i proteina nakon oštećenja telomera u starenjem kultiviranih stanica i kod miševa. Grupa je također koristila model stanične kulture u kojem se odgovor na oštećenje DNK aktivira posebno na telomerama u odsutnosti skraćivanja telomera, s istim rezultatima. Ovi nalazi pokazuju da je aktivacija odgovora na oštećenje DNK, a ne telomerno skraćivanje samo po sebi, ono što je odgovorno za regulaciju ACE2. Razumijevanje mehanizma dobne osjetljivosti na infekciju SARS-CoV-2 važno je za ciljane terapijske pristupe, koji bi u načelu mogli uključivati upotrebu tASO posredovane inhibicije odgovora na oštećenje telomerne DNK.

Potrebna su daljnja istraživanja

ACE2 također ima ulogu u regulaciji krvnog tlaka i ravnoteže tekućina i soli te se izražava u drugim ljudskim tkivima, na primjer u srcu i bubrezima. Nalazi navedeni ovdje mogu stoga imati i šire medicinske implikacije osim kod covida-19.

Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo ima li smanjenje ekspresije ACE2 blagotvorne učinke na stope infekcije SARS-CoV-2 i na ozbiljnost simptoma covida-19 u in vivo modelima. Također je potrebno provesti daljnji rad kako bi se razumjelo kako signalizacija odgovora na oštećenje DNK dovodi do povećane ekspresije gena Ace2.